Wordcloud de
Marta Gallego
Reseña
histórica de la Genética
La
construcción del edificio conceptual de la Genética constituye una de las
aventuras intelectuales más apasionantes y prodigiosas de la mente humana.
Aunque la Genética es una ciencia del siglo XX -pues se inicia con el
redescubrimiento de las leyes de Mendel en 1900 y no fue hasta 1906 que el
británico William Bateson acuñó el término y escribió el primer libro de
texto-, los avances conceptuales del siglo XIX fueron fundamentales para el
pensamiento genético posterior.
La segunda
mitad del siglo XIX
Durante el
periodo 1850-1900 la biología emerge de los últimos vestigios medievales y
aristotélicos y surge una visión unificada cuyo paradigma no es esencialmente
distinto del nuestro. La teoría celular se había establecido ya en los años 30,
pero en 1858 el fisiólogo alemán R. Virchow introduce una generalización
adicional, el principio de la continuidad de la vida por división celular, que
sintetiza en su célebre frase omnis cellula e cellula. Se establece
entonces la célula como la unidad de reproducción. El reconocimiento de la
célula como unidad reproductora condujo al abandono de la generación espontánea
y del preformacionismo. Un animal o una planta se originan de una simple célula
mediante un proceso epigenético, a través de sucesivos estados de diferenciación
de un huevo indiferenciado. La célula contiene las potencialidades de generar
un organismo. Esta generalización llevó casi compulsivamente a la búsqueda de
la base material de la herencia.
El
naturalista británico Charles Darwin introduce en su libro de 1859 El
origen de las especiesla segunda gran unificación del siglo XIX: la teoría
de la evolución biológica. Según ésta, la formas orgánicas ahora
existentes proceden de otras distintas que existieron en el pasado, mediante un
proceso de descendencia con modificación. Darwin reunió una evidencia
arrolladora procedente de muy diversas disciplinas de investigación biológica
en favor del hecho evolutivo y logró que esas disciplinas convergieran en una
única explicación: la selección natural. Con el objeto de imponer
estas dos revolucionarias concepciones, Darwin introduce una nueva y radical
perspectiva metafísica: el pensamiento poblacional. En contraste
con la visión esencialista dominante en su tiempo, la variación individual,
lejos de ser trivial, es para Darwin la piedra angular del
proceso evolutivo. Son las diferencias existentes entre los organismos en el
seno de una población las que, al magnificarse en el espacio y en el tiempo,
dan lugar a la evolución biológica. La teoría de la evolución fue casi
inmediatamente aceptada por la comunidad científica, pero su teoría de la
selección natural tuvo que esperar hasta la tercera década del siglo XX para su
aceptación general.
El esquema
de Darwin carecía de una explicación para el origen y el mantenimiento de la
variación genética sobre la que opera la selección. Años después del Origen,
en 1868, Darwin intenta explicar el fenómeno de la herencia a través de la hipótesis
provisional de la pangénesis. Esta hipótesis es el resultado de un intenso
trabajo de recopilación e interpretación conceptual de un gran número de
observaciones y experimentos, que se recogen en un tratado de dos
volúmenes The variation of animals under domestication. Postula la
existencia de partículas hereditarias que llamó gémulas. Cada parte del
organismo e incluso partes de las células producen sus propias y específicas
gémulas (los ojos, las gémulas de los ojos; el corazón, las gémulas del
corazón). Las gémulas fluyen por todas las partes del cuerpo, de modo que en
cada parte, tales como en los óvulos y el esperma, pueden encontrarse todos los
tipos de gémulas. Así, las células reproductoras tienen la potencialidad de
desarrollar un organismo completo. Contrariamente a las conclusiones delOrigen,
su hipótesis de la herencia resultó errónea, como demostró, entre otros, su
primo Francis Galton en un experimento de transfusión sanguínea recíproca entre
dos cepas de conejos que diferían en su color. De cualquier modo, su trabajo
estimuló el pensamiento genético.
Tres años
antes del tratado de Darwin sobre la herencia, en 1865, el monje Gregor Mendel
publicó el trabajo Experimentos de hibridación en plantas en
el Boletín de la Sociedad de Ciencias Naturales de Brno (Moravia, en su tiempo
pertenecía al imperio austro-húngaro, actualmente en la República Checa). En él
se resumían experimentos que había llevado a cabo durante 8 años en el
guisante Pisum sativum. El trabajo de Mendel se enmarcaba dentro
del paradigma de la teoría de la evolución, pues una de las razones para
efectuar dicho trabajo era "alcanzar la solución a una cuestión cuya
importancia para la historia evolutiva de las formas orgánicas no debería ser
subestimada". Sus experimentos son el paradigma del análisis genético y su
trabajo es considerado fundacional de la ciencia de la Genética. Un diseño
experimental sencillo junto con un análisis cuantitativo de sus datos fueron
las claves principales de sus resultados. Los experimentos demostraron (1) que
la herencia se transmite por elementos particulados (refutando, por tanto, la
herencia de las mezclas) y (2) que normas estadísticas sencillas rigen la
herencia, las cuales se resumen en sus dos principios. Pero el momento no era
propicio y el nuevo paradigma de la ciencia de la Genética debería esperar 35
años. Y no fue, como se ha creído, porque su trabajo fuera desconocido. El
trabajo de Mendel fue, simplemente, inapreciado. Mendel intercambió
correspondencia con el alemán Carl Nägeli, unos de los más preeminentes
botánicos del momento. Nägeli no pareció muy impresionado por el trabajo y le
sugirió a Mendel que estudiara otras plantas, entre ellas Hieracium,
sobre la que Nägeli estaba especialmente interesado. Mendel no encontró
en Hieracium normas consistentes en la segregación de sus
caracteres, por lo que quizá creyó que sus resultados eran de aplicación
limitada, haciendo que la convicción y entusiasmo por su trabajo disminuyera.
No fue hasta mucho tiempo después de la muerte de Mendel, en 1903, que se
descubrió que en Hieracium ocurre un tipo especial de
partenogénesis, lo que causa desviaciones de las proporciones esperadas. Debido
al olvido y a la desidia hacia su trabajo, se puede afirmar que sin Mendel la
ciencia de la Genética sería posiblemente la misma.
Nuevas
técnicas citológicas, el desarrollo del microtomo y de las lentes de inmersión
en aceite en la década 1870-80, condujeron al descubrimiento de la fecundación,
la fusión de los núcleos del óvulo y del esperma para formar el núcleo del
huevo, y la mitosis. En 1884 Nägeli enuncia la teoría del idioplasma, que
establece que el núcleo celular es el vehículo de la herencia. En 1883 van
Beneden, trabajando en el nemátodo Ascaris, descubre la meiosis y
reconoce la individualidad de los cromosomas. T. Boveri, en un programa de
investigación que se inicia en 1888 y acaba en 1909, demuestra que los
cromosomas mantienen su estabilidad entre generaciones. A partir de 1880 había
un acuerdo general que el material hereditario residía en los cromosomas -a
pesar que esto no estuvo completamente claro hasta 1916.
El alemán August Weismann enuncia en 1885 su teoría de la continuidad del plasma germinal. En ella reconoce dos tipos de tejidos en los organismos, el somatoplasma y el germoplasma. El primero forma la mayor parte del cuerpo de un individuo, mientras que el germoplasma era una porción inmortal de un organismo que tenía la potencialidad de duplicar a un individuo. A diferencia de la teoría de la pangénesis, el germoplasma no proviene del somatoplasma ni se forma nuevamente cada generación, sino que constituye la continuidad de la información genética entre generaciones. Su teoría rechazaba rotundamente la herencia de los caracteres adquiridos y supuso un mayor énfasis en el material hereditario. Se llamó Neodarwinismo a la fusión de la teoría de la evolución por selección natural y la hipótesis del plasma germinal de Weissmann. En 1883 Weismann propuso la teoría de que las partículas hereditarias o bióforas eran invisibles, autorreplicativas y asociadas con los cromosomas de un modo lineal y postuló que cada biófora estaba implicada en la determinación de una característica. Su intuición fue realmente prodigiosa.
En 1871 el
médico suizo Fiedrich Miescher aisló nucleína de núcleos de células de pus
humanos. Hoy sabemos que esta nucleoproteína forma la cromatina. En 1886 el
citólogo americano E. B. Wilson sugiere una relación entre la cromatina y el
material genético.
El siglo XX
1900-1940: la Genética clásica
1900-1940: la Genética clásica
La entrada
en el siglo XX produce una explosión de nuevos descubrimientos que ya no se
detendrá, y que continuará a un ritmo siempre creciente. Se resumirán
brevemente los avances principales.
En la
primera década se produce la síntesis de los trabajos genéticos (de hibridación
experimental) y citológicos. Esta síntesis simboliza la mayoría de edad de la
Genética, iniciándose como ciencia propia e independiente. El siglo empieza con
el redescubrimiento de las leyes de Mendel por los trabajos de 3 botánicos:
Carl Correns, Hugo de Vries y Eric Von Tschermak, a las que el británico
William Bateson dará un gran impulso. Se produce una integración inmediata de
los estudios genéticos y citológicos. En 1902, T. Boveri y W. Sutton se
percatan, de forma independiente, de la existencia de un estrecho paralelismo
entre los principios mendelianos recién descubiertos y la conducta de los
cromosomas en la meiosis. En 1905 Bateson acuñó (en 1901 había introducido los
términos alelomorfo, homocigoto y heterocigoto) el término genética para
designar "la ciencia dedicada al estudio de los fenómenos de la herencia y
de la variación". En 1909 el danés Wilhelm Johannsen introduce el término
gen como "una palabrita... útil como expresión para los factores
unitarios... que se ha demostrado que están en los gametos por los
investigadores modernos del mendelismo".
Durante la
segunda década de este siglo Thomas Hunt Morgan y su grupo de la Universidad de
Columbia inician el estudio de la genética de la mosca del vinagre Drosophila
melanogaster. En 1910 descubren la herencia ligada al X y la base
cromosómica del ligamiento. En 1913 A. H. Sturtevant construye el primer mapa
genético y en 1916 Calvin Bridges demuestra definitivamente la teoría
cromosómica de la herencia mediante la no disyunción del cromosoma X. En 1927
H. J. Muller publica su trabajo en el que cuantifica mediante una técnica de
análisis genético (la técnica ClB) el efecto inductor de los rayos
X de letales ligados al sexo en Drosophila. En 1931 Harriet Creighton y Barbara
McClintock en el maíz y Gunter Stern en Drosophila demuestran
que la recombinación genética está correlacionada con el intercambio de
marcadores citológicos. Todos estos descubrimientos condujeron a la fundación
conceptual de la Genética clásica. Los factores hereditarios o genes son la
unidad básica de la herencia, tanto funcional como estructuralmente (la unidad
de estructura se definía operacionalmente por recombinación y por mutación).
Los genes, a su vez, se encuentran lineal y ordenadamente dispuestos en los
cromosomas como perlas en un collar.
Paralelamente a estos avances, otro conflicto que había surgido con el Origen de Darwin empezó a resolverse. Era el problema de la naturaleza de la variación sobre la que se produce la evolución. Mientras que Darwin puso énfasis en la evolución gradual y continua que transforma la variación dentro de las poblaciones en variación entre poblaciones, otros, como Thomas Huxley e, inicialmente, Galton (cuyo libro Natural inheritance, 1989, se considera fundador de la ciencia de la Biometría) creían que la evolución procedía de forma rápida y discontinua, por lo que la selección usaba primariamente variación discontinua, no teniendo ningún valor evolutivo la variación continua. Con el mendelismo este antagonismo se acentuó hasta convertirse en conflicto entre los mendelianos por un lado -que apoyaban la evolución discontinua- y los biométricos por el otro -que estudiaban cuantitativamente la variación en los caracteres físicos y creían en la evolución darwiniana-. Los primeros estaban capitaneados por W. Bateson, T. Morgan y Hugo de Vries mientras que Karl Pearson y W. F. R. Weldom (junto con F. Galton, que se les unió ideológicamente después) fueron los principales biométricos. En 1908 se formula la ley de Hardy-Weinberg, que relaciona las frecuencias génicas con las genotípicas en poblaciones panmícticas. Entre 1918 y 1932 la larga polémica entre biométricos y mendelianos se zanja finalmente: Ronald Fisher, Sewal Wright y J. B. S. Haldane llevaron a cabo la síntesis del darwinismo, el mendelismo y la biometría y fundan la teoría de la Genética de poblaciones. Fisher demuestra en 1918 que la variación cuantitativa es una consecuencia natural de la herencia mendeliana. El desarrollo de modelos matemáticos de acción de la selección despejó las dudas en cuanto a si la selección podía o no producir cambios importantes incluso cuando sus coeficientes eran débiles: la selección adquirió un papel preponderante como agente evolutivo. La Genética de poblaciones presenta la teoría de la evolución como una teoría de fuerzas -la selección, la mutación, la deriva genética y la migración-. Estas fuerzas actúan sobre un acervo genético que tiende a permanecer invariable como consecuencia de la ley de Hardy-Weinberg (que a su vez es una consecuencia de la extensión de la primera ley de Mendel a las poblaciones). La Genética de poblaciones se estableció como el núcleo teórico, el componente explicativo, de la teoría de la evolución. La integración de la Genética de poblaciones con otros programas de investigación evolutiva (tales como la biología de poblaciones experimental, la sistemática, la paleontología, la zoología y la botánica) dieron luz, durante el periodo de 1937-1950, a la teoría sintética o neodarwinista de la evolución. En esta nueva teoría se produce la mayor integración de disciplinas, nunca antes alcanzada, de una teoría evolutiva.
Desde 1940
en adelante: el acceso al nivel molecular
Tras la
segunda guerra mundial se produce el verdadero asalto a la naturaleza física
del material hereditario. La genética de procariotas inicia los nuevos
horizontes de indagación. Se establece finalmente el ADN como la substancia
genética. A ello le sigue el descubrimiento del dogma del flujo de la
información genética: ADN -> ARN -> proteínas. También se producen
grandes avances en el conocimiento de la estructura y función de los
cromosomas. Por último, en los setenta surgen las técnicas de manipulación de
ADN que afectarán revolucionariamente a todas las disciplinas de la genética.
Se listan a continuación los principales hitos de este periodo.
A partir de los 1940 se aplican de un modo sistemático las técnicas moleculares a la Genética, resultando en un éxito extraordinario. Se inicia el acceso en el nivel molecular: la estructura y función de los genes es el próximo frente del avance genético.
- 1941: George Beadle y E. L. Tatum introducen
Neurospora como organismo modelo, con el que establecen el concepto un
gen-una enzima: los genes son elementos portadores de información que
codifican enzimas.
- 1944: Oswald Avery, Colin McLeod y Maclyn McCarty
demuestran que el "principio transformador" es el ADN.
J. Watson y
F. Crick junto a su modelo metálico del DNA
- 1953: Esta fecha representa un
momento culminante. James Watson y Francis Crick interpretan los datos de
difracción de rayos X de Rosalind Franklin y Maurice Wilkins junto con
datos de composición de bases de Erwin Chargaff concluyendo que la
estructura del ADN es una doble hélice, formada por dos cadenas orientadas
en direcciones opuestas (antiparalelas). La estructura 3-D se mantiene
gracias a enlaces de hidrógeno entre bases nitrogenadas que se encuentran
orientadas hacia el interior de las cadenas. Dicha estructura sugería, de
un modo inmediato, como el material hereditario podía ser duplicado o
replicado. Una estructura pasmosamente simple proveía la explicación al
secreto de la herencia: la base material (ADN), la estructura (doble
hélice 3-D) y la función básica (portador de información codificada que se
expresa y se transmite íntegramente entre generaciones) del fenómeno
genético era, por fin, inteligible. No debe sorprendernos que el
descubrimiento de la doble hélice se considere el más revolucionario y
fundamental de toda la biología. (Artículo Nature 1953 en pdf, celebración 50 aniversario en la UAB).
- 1958: Matthew Meselson y
Franklin Stahl demostraron que el ADN se replicaba semiconservativamente.
El problema de como la secuencia del ARN se traduce en secuencia proteica
se empieza a resolver. Un triplete de bases codifica un aminoácido.
Rápidamente se establece el flujo de la información genética (el dogma).
Ese mismo año Arthur Kornberg aísla la polimerasa del ADN y un año después
Severo Ochoa aísla la ARN polimerasa, con la que inicia la elucidación del
código.
- 1961: Sidney Brenner, François Jacob y Meselson
descubrieron el ARN mensajero.
- 1966: Marshall Nirenberg y Har Gobind Khorana
terminan de desvelar el código genético.
Simultáneamente
a estos descubrimientos, Seymour Benzer publica en 1955 su primer trabajo sobre
la estructura fina del locus rII en el fago T4. En
1961, François Jacob y Jacques Monod proponen el modelo del operón como
mecanismo de regulación de la expresión génica en procariotas. Charles Yanofsky
y su equipo demuestran la colinearidad entre genes y sus productos proteicos en
1964. En 1966 R. Lewontin, J. L. Hubby y H. Harris aplican la técnica de la
electroforesis en gel de proteínas al estudio de la variación alozímica de las
poblaciones naturales, obteniéndose las primeras estimas de la variación
genética de un sinnúmero de especies. La teoría neutralista de la variación
molecular introducida por el japonés M. Kimura en 1968 suministra la primera
explicación satisfactoria al exceso de variación hallada.
Los 70
presencian el advenimiento de las técnicas de manipulación del ADN. En 1970 se
aíslan las primeras endonucleasas de restricción y H. Temin y D. Baltimore
descubren la transcriptasa inversa. En 1972 se construye en el laboratorio de
Paul Berg el primer ADN recombinante in vitro. El año 1977 fue
pródigo: se publican las técnicas de secuenciación del ADN de Walter Gilbert y
de Frederick Sanger; Sanger y sus colegas publican, a su vez, la secuencia
completa de 5387 nucleótidos del fago f X171; varios autores
descubren que los genes eucariotas se encuentran interrumpidos (intrones).
Los primeros
ratones y moscas transgénicos se consiguen en 1981-82. Thomas Cech y Sidney
Altman, en 1983, descubren la autocatálisis del ARN. Este mismo año M. Kreitman
publica el primer estudio de variación intraespecífica en secuencias de ADN del
locus Adh deDrosophila melanogaster y S. Arnold y
R. Lande introducen el análisis correlacional a los estudios de selección
fenotípica en la naturaleza. En 1986, Kary Mullis presentó la técnica de la
reacción en cadena de la polimerasa. En 1990 Lap-Chee Tsui, Francis Collins
y John Riordan encontraron el gen cuyas mutaciones alélicas son las
responsables principales de la fibrosis quística. Ese mismo año Watson y muchos
otros lanzan el proyecto del genoma humano para cartografiar completamente el
genoma humano y, finalmente, determinar su secuencia de bases. No es hasta 1995
que se secuencia el primer genoma completo de un organismo celular, el de Haemophilus
influenzae. En 1996 se obtiene en el laboratorio de I. Wilmut el primer
mamífero clónico (la oveja Dolly) obtenido a
partir de células mamarias diferenciadas.
La era
genómica
El proyecto
Genoma humano, con un presupuesto inicial de 3 mil millones de dólares
promovido por un Consorcio Público Internacional con la partipación de EEUU,
Reino Unido, Japón, Francia, Alemania, China y otros países, tenía como
objetivo principal la consecución de la secuencia completa del genoma humano,
el texto lineal formado por la secuencia de las cuatros bases químicas del ADN
que contiene las instrucciones para construir un ser humano. Iniciado en 1990,
el proyecto se dio por concluido en el 2003, dos años antes de lo previsto.
Otros objetivos del proyecto eran la secuenciación de genomas de otros organismos
modelos sobre los que se tenía un amplio conocimiento previo, como la bacteriaEscherichia
coli, la levadura Saccaromyces cerevisiae, el gusano Caenorhabditis
elegans, o la mosca del vinagre Drosophila melanogaster, y el
considerar las implicaciones éticas, legales y sociales que suscitarían los
resultados del proyecto. Ocho años después del inicio del proyecto público
apareció en escena una empresa privada, Celera genomics, presidida
por un brillante y revolucionario científico, Craig J. Venter, que lanzó el
reto de conseguir la secuencia humana en un tiempo récord, antes del previsto
por el Consorcio Público. Proponía una estrategia de secuenciación alternativa
a la secuenciación jerárquica que seguía el Consorcio, la secuenciación
aleatoria (shotgun), con la que había conseguido secuenciar el primer
genoma celular en 1995, el de la bacteria Haemophilus influenzae.
Empieza a partir de ese momento una carrera apasionante por la conquista del
genoma humano, que acabaría finalmente en tablas. El 26 de Junio de 2000, en un
acto auspiciado por el presidente Bill Clinton y que tuvo como escenario la
Casa Blanca, se encontraron los dos máximos representantes de las partes en
competición, Venter por Celera, y el director del Consorcio Público, Francis
Collins. Se anunció de forma conjunta la consecución de dos borradores de la
secuencia completa del genoma humano. Las publicaciones correspondientes de
ambas secuencias no aparecieron hasta Febrero de 2001. El Consorcio Público
publicó su secuencia en la revista Nature, mientras que Celera lo
hizo en Science. Tres años después, en 2004, el Consorcio publicó
la versión final o completa del genoma humano. El proyecto genoma humano había
concluido con un éxito rotundo y, en palabras de F. Collins, se iniciaba una
nueva era de investigación basada en la genómica que afectaría crucialmente a
la biología, a la salud y a la sociedad. Con ello se inaugura una nueva era,
que dada la coincidencia con el nuevo siglo, bien podríamos definir con el
lema,
"el
siglo XXI,
el siglo de
la Genética!" Fecha
histórica de la genómica:
26 de Junio del 2000
Presentación oficial de la secuencia completa del genoma humano
26 de Junio del 2000
Presentación oficial de la secuencia completa del genoma humano
Fecha
histórica de la genómica:
26 de Junio del 2000 Presentación oficial de la secuencia completa del genoma humano
Audio:
Press Conference: Human Genome Project Completes Working Draft, June
2000
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